los Terapia de reemplazo de enzimas se utiliza para tratar enfermedades de almacenamiento lisosómico, en las que la falta de enzimas conduce a una acumulación patológica de productos de degradación en los lisosomas de las células.
Las enzimas que faltan debido a defectos genéticos se compensan con infusiones intravenosas regulares. Debido a que las enzimas sintéticas infundidas no pueden cruzar la barrera hematoencefálica debido a su tamaño molecular, la terapia solo funciona para las enfermedades de almacenamiento lisosómico que no afectan el sistema nervioso central.
¿Qué es la terapia de reemplazo enzimático?
Los lisosomas son orgánulos celulares especiales en los que las sustancias extrañas y endógenas se descomponen y se reciclan parcialmente. Se requieren enzimas hidrolizantes específicas para la degradación y transporte de las sustancias. Estas son proteasas, nucleasas, lipasas y sustancias transportadoras.
Una serie de defectos genéticos conocidos pueden provocar un fallo de determinadas enzimas, de modo que algunos productos de degradación se acumulan en los lisosomas en cantidades patológicas y se acumulan hasta llegar a la matriz extracelular, es decir, los espacios intercelulares, de forma descontrolada. Todos los defectos genéticos que conducen al fallo de al menos una hidrolasa necesaria se resumen bajo el término enfermedad por almacenamiento lisosómico. La terapia de reemplazo enzimático (ERT, terapia de reemplazo de enzimas) se utiliza para reemplazar las enzimas endógenas faltantes con enzimas producidas sintéticamente.
Debido a que las hidrolasas están formadas por moléculas relativamente grandes, no se pueden absorber en el intestino sin antes descomponerlas e inactivarlas, por lo que solo pueden administrarse mediante infusión intravenosa. Sin embargo, el tamaño de las moléculas enzimáticas también evita que se cruce la barrera hematoencefálica, por lo que la terapia solo puede ser eficaz para las enfermedades de almacenamiento lisosómico que no afectan el sistema nervioso central (SNC).
Función, efecto y objetivos
Se conocen más de 50 trastornos metabólicos lisosómicos diferentes, cada uno de los cuales se remonta a un defecto monogenético. Las enfermedades por almacenamiento lisosómico se pueden dividir en siete clases diferentes dependiendo de las sustancias almacenadas en exceso debido al defecto enzimático existente.
Las mucopolisacaridosis y oligosacaridosis son principalmente adecuadas para una ERT. El objetivo de la ERT es siempre compensar la deficiencia enzimática específica a través de enzimas suministradas artificialmente para detener la enfermedad o al menos un curso más leve. En detalle, las enzimas de reemplazo están disponibles para las siguientes enfermedades de almacenamiento lisosómico:
- La enfermedad de Gaucher
- Enfermedad de Pompe
- Enfermedad de Fabry
- Síndrome de Hurler-Pfaundler (mucopolisacaridosis I)
- Enfermedad de Hunter (mucopolisacaridosis II)
• Síndrome de Maroteaux-Lamy (mucopolisacaridosis VI) • Niemann-Pick B
La enfermedad de Gaucher es la enfermedad de almacenamiento lisosomal más común. Se presenta en tres variantes diferentes, dos de las cuales también afectan al sistema nervioso. En la forma no neuropática, el bazo se ve particularmente afectado, lo que se agranda mucho y conduce a daños secundarios, como anemia y daños en la médula ósea. Los síntomas típicos son dolor de huesos y articulaciones y trastornos circulatorios. La variante neuropática aguda de la enfermedad muestra un curso severo y ofrece pocas posibilidades de supervivencia más allá de los dos primeros años de vida.
La enfermedad de almacenamiento La enfermedad de Pompe se debe a una deficiencia de la enzima alfa-1,4-glucosidasa, que participa en una gran cantidad de procesos metabólicos. La enfermedad de Pompe conduce a un enorme agrandamiento del corazón (cardiomegalia) e insuficiencia cardíaca. Hay cursos tempranos, graves, que aparecen en los primeros meses de vida, así como formas más leves que solo aparecen en años posteriores de vida.
La enfermedad de Fabry es causada por un defecto genético ligado al cromosoma X, por lo que solo los niños y los hombres pueden verse afectados por la enfermedad por almacenamiento. La enfermedad suele provocar síntomas en la niñez avanzada, como ataques de dolor, queratomas de la piel, problemas renales y daño del músculo cardíaco. La deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa A conduce a una acumulación de ceramida trihexósido, que es la causa del desencadenamiento de los síntomas, que también pueden afectar al sistema nervioso autónomo.
No es infrecuente que el daño provoque un ataque cardíaco, un infarto de riñón o incluso un derrame cerebral. El síndrome de Hurler-Pfaundler también se conoce como mucopolisacaridosis, tipo I y es causado por una interrupción del metabolismo de los glicosaminoglicanos. La enfermedad se asocia con una amplia variedad de síntomas, que incluyen deterioro mental severo y cambios esqueléticos severos. El curso de la enfermedad es severo, por lo que la esperanza de vida promedio se da entre 11 y 14 años. La enfermedad de Hunter corresponde a la mucopolisacaridosis, tipo 2 y es, como la enfermedad de Hurler, causada por un defecto ligado al cromosoma X. La enfermedad se caracteriza por cursos de diversa gravedad, desde que ocurren en la primera infancia hasta cursos leves que solo aparecen en hombres adultos.
Debido a los síntomas cardíacos más comunes, como defectos de las válvulas cardíacas y problemas del músculo cardíaco, la esperanza de vida varía de normal a algo restringida. El síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI) es una de las mucopolisacaridosis que se heredan de manera autosómica recesiva porque el defecto genético causante no está en el cromosoma X. La enfermedad es muy rara, con un caso por cada 455.000 nacimientos. Se conocen formas leves y graves.
Los síntomas son hígado y bazo agrandados, síndrome del túnel carpiano y cambios en las válvulas cardíacas. El Niemann-Pick B es una lipidosis por esfingomielina, que es una de las enfermedades de almacenamiento lisosómico y es causada por un defecto genético en el cromosoma 11. Si bien el tipo B de la enfermedad afecta principalmente al hígado y el bazo, el tipo A también tiene problemas neuronales considerables.
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➔ Medicamentos para el dolorRiesgos, efectos secundarios y peligros
Dado que muchas de las enfermedades de almacenamiento lisosómico que pueden tratarse con terapia de reemplazo enzimático toman un curso severo con una tasa de mortalidad correspondientemente mayor, el mayor riesgo en la ERT es que la enzima de reemplazo seleccionada no funcione o funcione muy débilmente.
Otro riesgo radica menos en la terapia en sí que en el hecho de que la enfermedad subyacente se reconoce demasiado tarde, de modo que la ERT puede detenerse en el curso del curso, pero el daño ya causado no puede regresar nuevamente. Aproximadamente uno de cada dos pacientes tratados reacciona temporalmente a las infusiones con síntomas como fiebre y escalofríos. Las razones de esto aún no se comprenden completamente. Algunos pacientes reaccionan formando anticuerpos y se han conocido casos en los que los pacientes han reaccionado con erupciones cutáneas y broncoespasmo.
