Ácido valproico

Ácido valproico es un ácido carboxílico de origen no natural. Se sintetizó por primera vez en 1881 y se utiliza como antiepiléptico. No debe usarse en mujeres embarazadas o en período de lactancia.

¿Qué es el ácido valproico?

El ácido valproico es un ácido carboxílico de origen no natural. Los ácidos carboxílicos son compuestos orgánicos que tienen uno o más grupos carboxi (-COOH). El ácido valproico y sus sales (los llamados valproatos) se utilizan con fines medicinales como fármacos antiepilépticos (anticonvulsivos). La fórmula química del ácido valproico es C8H16O2, su masa molar es 144.21 g · mol - 1.

El ácido valproico se sintetizó por primera vez en 1881. Al principio se utilizó como disolvente para sustancias insolubles en agua. La síntesis de ácido valproico tiene lugar a través de los materiales de partida cianoacetato de etilo y dos equivalentes de 1-bromopropano. Cuando se añade etóxido de sodio, estas sustancias reaccionan a través de un anión de la forma enol del compuesto de carbonilo para formar el éster del ácido α, α-dipropilcianoacético. Luego, la escisión y descarboxilación del éster tienen lugar en un entorno básico.

Estos procesos producen dipropilacetonitrilo, que puede convertirse en ácido valproico mediante una reacción con agua (hidrólisis). La síntesis de éster malónico es una alternativa a la síntesis de ácido valproico descrita anteriormente.

Efecto farmacológico

En la terapia de la epilepsia, se utilizan valproatos, las sales del ácido valproico, que se convierten en ácido valproico en el estómago. La aplicación puede realizarse por vía oral o intravenosa.

El ácido valproico se absorbe muy rápidamente y también hay una unión a proteínas plasmáticas de más del 90%. El ácido valproico se metaboliza en el hígado; menos del 3% del principio activo se excreta inalterado en la orina. La vida media plasmática del ácido valproico es de 14 horas. Sin embargo, cabe señalar que puede disminuir en combinación con otros epilépticos.

El efecto del ácido valproico se debe a la capacidad de cerrar los canales iónicos del sistema nervioso central. Al cerrar los canales de iones, los iones ya no pueden ingresar a las células y no pueden activar ningún potencial de acción allí. Los canales iónicos de sodio y calcio se ven afectados por este efecto del ácido valproico. Estos dos canales iónicos son responsables del aumento de la aparición de potenciales de acción en la epilepsia.

El ácido valproico también mejora el efecto del neurotransmisor GABA al inhibir la degradación de GABA y al mismo tiempo estimular la síntesis de GABA. El neurotransmisor GABA conduce a un aumento de la entrada de iones de cloruro en la célula, lo que conduce a una excitabilidad reducida de la célula.

Además, el ácido valproico interviene en el sistema epigenético a través de la acetilación, que puede cambiar las células y la actividad de genes individuales. El ácido valproico inhibe la enzima histona desacetilasa y, por lo tanto, afloja la densidad del empaquetado del ADN. El ácido valproico modula la actividad de los genes mediante el grado de acetilación de las histonas. Este mecanismo conduce a malformaciones en los embriones, por lo que el ácido valproico no debe usarse en mujeres embarazadas.

Además, sin embargo, el ácido valproico también lo convierte en un posible ingrediente activo en la terapia del cáncer, ya que la regulación de la expresión génica es un aspecto esencial de la tumorigénesis. Modulando la actividad génica, el ácido valproico puede permitir la actividad génica normal eliminando bloqueos genéticos o inducir la muerte celular. Este efecto del ácido valproico se está investigando en la actualidad.

Aplicación y uso médico

El ácido valproico se utiliza como antiepiléptico. Está indicado para las formas generalizadas de epilepsia, para la epilepsia del gran mal del despertar y la epilepsia mioclónica del adolescente, para el trastorno bipolar, para las psicosis de tipo esquizofrénico, para las adicciones, para la depresión resistente al tratamiento, para la profilaxis de la migraña y para la profilaxis de las cefaleas en racimo. . El ácido valproico no está aprobado para las dos últimas áreas de aplicación, aunque es eficaz.

El ácido valproico solo se puede usar en niños pequeños si no se pueden usar otros medicamentos antiepilépticos. No hay pruebas suficientes del beneficio de la profilaxis de fase a largo plazo en el trastorno bipolar, por lo que no hay aprobación para esta indicación.

Riesgos y efectos secundarios

El ácido valproico no debe usarse en mujeres embarazadas ya que conduce a deformidades del embrión. También hay evidencia de que el uso de ácido valproico durante el embarazo conduce a un deterioro cognitivo en los niños. Los problemas de habilidades verbales y de memoria son particularmente comunes aquí. Además, los niños a menudo experimentan trastornos que van desde el espectro autista hasta el autismo real. El ácido valproico tampoco debe usarse durante la lactancia.

Pueden ocurrir varios efectos secundarios durante la terapia con ácido valproico. Estos a menudo incluyen picazón y erupciones, dolor de cabeza, mareos, movimientos inestables y alteraciones visuales, pérdida de apetito o aumento del apetito, pérdida o aumento de peso, somnolencia, temblores (temblores), nistagmo (movimiento rítmico e incontrolado de un órgano; generalmente los ojos), temporal Pérdida de cabello, daño hepático grave y en ocasiones mortal, pérdida de audición, parestesia y trastornos de sensibilidad, trastornos del movimiento similares al Parkinson, así como cambios en el recuento sanguíneo y trastornos de la coagulación sanguínea

La concentración de amonio en la sangre suele aumentar. Ocasionalmente hay trastornos del comportamiento, hemorragia, molestias gastrointestinales, derrame pleural, indigestión, aumento de la salivación, aumento de la concentración de insulina en sangre, edema, delirios, trastornos menstruales, daño temporal al cerebro, coma, inflamación de los vasos sanguíneos y erupciones cutáneas.

Rara vez ocurren acúfenos, síndrome mielodisplásico, tiroides hipoactiva, encefalopatía crónica con trastornos de la función cerebral, reacciones cutáneas graves, lupus eritematoso, deterioro de la función de la médula ósea, trastornos de la función renal (síndrome de Fanconi), hiperacidez (acidosis metabólica) y enuresis. , Trastornos en el metabolismo del pigmento rojo de la sangre (porfiria), infertilidad en hombres, aumento de testosterona en sangre (en mujeres) y cambios quísticos en los ovarios e inflamación de la mucosa oral.

También son posibles fiebre, hinchazón de la cara, boca y cuello, linfocitosis, deficiencia de biotina en los niños, alucinaciones, inflamación de las encías y disminución de la temperatura corporal.