Calcineurina

Calcineurina (Lata) es una proteína fosfatasa que juega un papel importante en la activación de las células T del sistema inmunológico, pero también es activa en otras vías de señalización mediadas por calcio en todo el cuerpo. Al desfosforilar la proteína NF-AT, esta enzima inicia una serie de transcripciones de genes que son los principales responsables del trabajo característico de los linfocitos T. Gracias a esta posición clave, la calcineurina es el punto de partida de varios métodos terapéuticos de inmunosupresión.

¿Qué es la calcineurina?

La enzima se compone de dos subunidades: la calcineurina A (aproximadamente 60 kDa) se encarga de la función catalítica y tiene un sitio de unión a calmodulina, mientras que la calcineurina B (aproximadamente 19 kDa) es reguladora activa y tiene dos sitios de unión de iones de calcio.

En su estado fundamental, el CaN está inactivo porque parte de la proteína bloquea el centro activo; esto se denomina autoinhibición. La unión de calmodulina activada por calcio e iones de calcio es necesaria para la activación completa. Como fosfatasa, a la calcineurina se le asigna el número EC 3.1.3.16, que comprende aquellas enzimas que catalizan la desfosforilación hidrolítica de residuos de serina y treonina de otras proteínas.

Función, efecto y tareas

El sitio de unión al sustrato de la enzima es selectivo, especialmente para NF-ATc (factor nuclear de células T activadas, citosólico). Este factor de transcripción se encuentra en el plasma celular de los linfocitos. En el estado fundamental, NF-Atc está fosforilado y, por lo tanto, inactivo.

El papel de la calcineurina en la respuesta inmune comienza con la captación de un antígeno, p. Ej. de un virus, una bacteria o componentes de células degeneradas - por una célula del sistema inmunológico (monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B). Esta sustancia luego se procesa y se presenta en la superficie de la célula.

Cuando las células presentadoras de antígenos entran en contacto con el receptor de células T de las células T, se pone en marcha una cascada de señales. Estos estímulos extracelulares aumentan la concentración de calcio en la célula. Los iones de calcio se unen a CaN B, que al cambiar la estructura de la proteína disuelve el dominio autoinhibidor de CaN A y media la unión de calmodulina a CaN A. Esto hace que la calcineurina sea completamente activa catalíticamente y desfosforila la región rica en serina (SRR) en el extremo amino de NF-ATc. Esto da como resultado un cambio conformacional de NF-ATc, como resultado del cual el factor de transcripción se transporta al núcleo celular. Allí desencadena la transcripción de varios genes que son responsables, entre otras cosas, de la producción de interleucinas como la IL-2.

La IL-2 también asegura la activación de las células T colaboradoras y la síntesis de citocinas, dirigiendo así el trabajo de las células T citotóxicas. Mientras que las células auxiliares controlan otros linfocitos en la respuesta inmune, p. Ej. mediante la maduración de las células B a células plasmáticas o células de memoria y la activación de fagocitos, las células T citotóxicas son responsables de la destrucción de las células infectadas o degeneradas en el cuerpo. Dado que este camino no se puede seguir sin calcineurina, la enzima juega un papel clave en la respuesta inmune.

Otras proteínas diana de la enzima son la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc (CREB) con influencia, p. sobre el sistema nervioso y el reloj interno y el factor potenciador de miocitos 2 (MEF2), que es en parte responsable de la diferenciación celular en el desarrollo embrionario y juega un papel en la respuesta al estrés de algunos tejidos en adultos.

Educación, ocurrencia, propiedades y valores óptimos

Existen diferentes isoformas de las dos subunidades (CaN A: 3 isoformas, CaN B: 2 isoformas), algunas de las cuales se expresan de manera diferente según la región del cuerpo. En particular, se destaca el CaN A γ, que se presenta exclusivamente en los testículos e interviene en la maduración de las semillas allí. A pesar del importante papel que desempeña en el sistema inmunológico y los nervios, se puede suponer que la calcineurina se puede encontrar en casi todos los tejidos. La regulación tiene lugar menos a través de un aumento o disminución de la síntesis, pero a través del inhibidor de calcineurina CAIN. Esto evita, por ejemplo, la desfosforilación de NF-AT.

La regulación de retroalimentación negativa por RCAN1 asegura que no ocurra una concentración citosólica excesivamente alta de CaN. El NF-AT activado (desfosforilado) se une al promotor del gen RCAN1 en el núcleo celular y, por lo tanto, desencadena la transcripción. El RCAN1 resultante se une al CaN e inhibe su actividad.

Enfermedades y trastornos

La calcineurina es el objetivo de los inhibidores de la calcineurina como Ciclosporina, pimecrolimus y tacrolimus. Al inhibir la acción de la fosfatasa del CaN, se produce una inmunosupresión, que p. Ej. después de trasplantes de órganos para reducir la probabilidad de rechazo o en enfermedades autoinmunes para combatir procesos inflamatorios.

Por tanto, los inhibidores de CaN también se utilizan para el tratamiento de enfermedades del grupo reumatoide. Otros enfoques que se están explorando actualmente son la lucha contra la tuberculosis, la esquizofrenia y la diabetes. La presencia exclusiva de CaN A γ en los testículos implica un posible papel en el desarrollo de anticonceptivos. En los casos de hipertrofia cardíaca en los que está implicada la vía de la señal CaN-NA-FT, el desarrollo de hipertrofia podría prevenirse mediante la administración de inhibidores de CaN.

Las personas con síndrome de Down tienen tres cromosomas 21 en lugar de los dos habituales, que codifican una proteína inhibidora de la calcineurina. Este inhibidor evita que la calcineurina interactúe con las células de los vasos sanguíneos y desencadene procesos de proliferación en estos. Este hecho es particularmente importante en el caso de los tumores, ya que éstos, entre otras cosas, aseguran su irrigación sanguínea a través de la calcineurina. Intervenir en este punto puede prevenir eficazmente la progresión del cáncer. Entonces puedes encontrar, por ejemplo, una incidencia significativamente menor de tumores en personas con síndrome de Down y espera que la inhibición dirigida de este proceso proporcione ventajas en la lucha contra el cáncer en el futuro.

Recientemente, también hay una evidencia creciente de que la desregulación de la calcineurina relacionada con la edad también podría desempeñar un papel en el desarrollo de enfermedades neuronales como el Alzheimer. La investigación de las vías de señalización en las que participa la enzima revela cada vez más puntos blancos en el mapa bioquímico. Al mismo tiempo, abre la esperanza de que con la ayuda de esta proteína clave seremos capaces de comprender y tratar mejor una variedad de enfermedades diferentes en el futuro.